El principal medicamento antiparasitario contra la enfermedad de Chagas, benznidazol, utilizado en pacientes humanos desde hace casi seis décadas, podría tener una “nueva vida” como agente antiviral. Al menos, eso procura un equipo de investigación del Laboratorio de Estrategias Antivirales de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (FCEN) de la UBA junto a colegas de Rosario, quienes están probando el desarrollo de nanopartículas o partículas diminutas que encapsulan al fármaco y permitirían su distribución eficiente en los tejidos. Resultados alentadores de laboratorio fueron presentados en recientes reuniones científicas: el XIV Congreso Argentino de Virología y el XXIV Encuentro de Superficies y Materiales Nanoestructurados (NANO26).
La implicancia de los hallazgos va más allá del benznidazol. “Estamos convencidas de que estas nanopartículas (diseñadas a base de albúmina, una proteína natural del torrente sanguíneo) tienen un potencial enorme como plataforma de transporte. Funcionan como una suerte de ‘vehículo inteligente’ que, en el futuro, podría adaptarse para llevar diferentes compuestos antivirales, mejorando su llegada al sitio de la infección y maximizando su eficacia terapéutica”, señalaron a la Agencia CyTA-Leloir las directoras del proyecto, Claudia Sepúlveda y Alejandra Castañeda Cataña, quienes también son investigadoras del CONICET en el Instituto de Química Biológica de la FCEN de la UBA (IQUIBICEN) y desde 2017 han ensayado esta estrategia con variados fármacos de diversas características físicas y químicas.
El primer autor del trabajo, Darío Ledezma, estudiante del último año de Biología en la UBA y pasante del Laboratorio, explicó a la Agencia CyTA-Leloir que el proyecto se encuadra dentro de lo que se conoce como “reposicionamiento” de fármacos: el uso de medicamentos ya aprobados para nuevas indicaciones terapéuticas. “La gran ventaja del reposicionamiento es que permite ahorrar tiempo y recursos críticos: al partir de un fármaco que es utilizado en humanos, ya contamos con abundante información sobre su seguridad, dosis adecuadas, efectos secundarios y comportamiento en el organismo. Esto es vital ante emergencias sanitarias o infecciones virales que requieren respuestas terapéuticas urgentes”, aseguró.
Además, en el campo de la virología, esta estrategia es “especialmente atractiva”, subrayó Sepúlveda. En comparación con otras patologías, hoy se dispone de relativamente pocos compuestos antivirales aprobados para uso clínico, y la gran mayoría de ellos sirven solo para combatir una especie viral concreta. “Al recurrir al reposicionamiento, generalmente buscamos drogas que actúen sobre blancos de la propia célula del hospedador que el virus necesita para replicarse, en lugar de atacar al virus directamente. Como muchos virus que no están emparentados comparten y dependen de los mismos mecanismos celulares para multiplicarse, esta estrategia nos abre la puerta al desarrollo de antivirales de amplio espectro, capaces de combatir múltiples virus a la vez”, añadió.
Claudia Sepúlveda y Alejandra Castañeda Cataña son investigadoras del CONICET en la FCEN de la UBA y co dirigen el estudio con benznidazol.
¿Cuándo se les ocurrió que benznidazol también podría ser activo contra los virus? “En realidad, no lo sabíamos con certeza al comienzo”, admitió Ledezma. El proyecto inicial había surgido de una colaboración con el Instituto Nacional de Parasitología “Dr. Mario Fatala Chaben”-ANLIS y el Instituto de Química de Rosario (IQUIR), que depende de CONICET y la Universidad Nacional de Rosario (UNR), y la idea era desarrollar nanopartículas biodegradables de benznidazol que fueran mejor toleradas y superaran los problemas de resistencia del tratamiento convencional contra el Chagas.
Pero, para un equipo de investigación que tiene el reposicionamiento de fármacos en la cabeza, los usos conocidos de un medicamento no son necesariamente los únicos. Sepúlveda y Castañeda Cataña se preguntaron si los productos que genera la propia célula al procesar el antiparasitario (a través del sistema del citocromo P450) podrían también limitar la multiplicación viral. Y analizando la bibliografía, identificaron potenciales puntos débiles en ciertos virus que la degradación de este fármaco podría atacar. Para comprobar si las sospechas se confirmaban en el laboratorio, invitaron a Ledezma a que explorara la cuestión como parte de su tesis de licenciatura.
Los primeros análisis resultaros muy prometedores. Mediante un ensayo de evaluación general in vitro en cultivo de células, el equipo corroboró que benznidazol tiene actividad contra los dos virus ensayados: el del herpes simple de tipo 1 (HSV-1) y el de la estomatitis vesicular (VSV).
“La elección de HSV-1 y VSV no fue al azar: los seleccionamos estratégicamente porque representan dos modelos de replicación completamente distintos. El HSV-1 es un virus con genoma de ADN, mientras que el del VSV es de ARN. Al tener ambos ciclos de replicación muy rápidos, nos permitieron obtener resultados sólidos en poco tiempo”, destacó Castañeda Cataña.
El salto del laboratorio a pacientes
En la siguiente etapa, mediante un procedimiento conocido como “desolvatación”, el equipo de investigación logró encapsular el benznidazol en nanopartículas a base de albúmina sérica bovina, un material biodegradable y biocompatible. Las partículas obtenidas tenían un diámetro promedio entre 500 y 700 veces inferior al de un cabello y mostraron tener una distribución homogénea. En ensayos en cultivos celulares no dieron indicios de toxicidad.
“El siguiente paso será evaluar cómo se distribuyen estas nanopartículas en el organismo y comprobar su eficacia en un modelo vivo. Sin embargo, dar el salto del laboratorio al organismo vivo presenta desafíos enormes: se necesita contar con los modelos animales adecuados para reproducir infecciones virales humanas, contar con infraestructura acorde y especializada y cumplir con estrictos requisitos de bioseguridad. Todo esto eleva enormemente los costos de la investigación”, anticipó Ledezma,
Darío Ledezma, estudiante del último año de Biología en la UBA y pasante del Laboratorio de Estrategias Antivirales de la FCEN, presentó el póster del trabajo en el último Congreso Argentino de Virología.
Pasar a la fase clínica (en pacientes) podría ser aún más desafiante, considerando que se requieren no solo muchos más estudios de efectividad, seguridad y escalabilidad en la producción, sino que además se debe sumar el tiempo de aprobación regulatoria por los diferentes organismos regulatorios. “Todo lo relacionado a las nanopartículas es una tecnología muy novedosa y reciente, por lo que estos procesos de aprobación suelen ser más largos y exhaustivos”, precisó.
Pero el beneficio clínico podría ser sustancial y justifica los esfuerzos. Por lo pronto, el hecho de que el benznidazol haya mostrado actividad in vitro frente a dos virus tan distintos habilita la expectativa de que pueda actuar como antiviral de amplio espectro, por lo que el equipo de investigación ya está ensayando la sensibilidad al fármaco de un panel de otros virus de importancia médica.
Por otra parte, Castañeda Cataña, una de las codirectoras, obtuvo la beca postdoctoral europea Marie Skłodowska-Curie (MSCA), lo que permitirá continuar la investigación en el exterior, evaluando específicamente la biodistribución de las nanopartículas en un modelo de ratón para la infección por HSV-1.
“Preferimos ser cautelosos antes de confirmar nombres de virus específicos sobre los que podrían actuar las nanopartículas de benznidazol, pero el panorama es sumamente estimulante”, coincidieron Sepúlveda y Castañeda Cataña.
Además de Ledezma, Sepúlveda y Castañeda Cataña, también formaron parte del estudio Giselle Bedogni, de la Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas de la UNR y Claudio Salomón, del IQUIR.
Agencia CyTA-Leloir.
